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    • 专利摘要:
    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von mit dem radioaktiven Isotop Rhenium-188 (Re-188) markierten Partikeln sowie einen Kit zur Durchführung des Verfahrens. Derart radioaktiv beladene Partikel können in der Medizin, vorzugsweise im Bereich der Onkologie und Nuklearmedizin, zur Radiotherapie von Tumoren oder Metastasen von Tumoren eingesetzt werden. DOLLAR A Bei dem Verfahren werden die Partikel in einer Lösung suspendiert und erhitzt, wobei die Lösung zunächst einen pH-Wert von pH1 bis pH3 aufweist und ein Zinn-II-Salz und ein Re-188 Perrhenatsalz enthält. Nach 30 Minuten bis 240 Minuten Erhitzen wird der pH-Wert erhöht. Die nach Erhöhung des pH-Werts erhaltene Suspension kann direkt zur Radiotherapie am Patienten eingesetzt werden. Durch die wegfallenden Waschschritte wird neben der Zeitersparnis der Strahlenschutz für das Personal erheblich verbessert. Darüber hinaus wird die Menge des zur Markierung nötigen Zinn-II-Salzes reduziert und die Markierungsausbeute gesteigert.
    公开号:DE102004005280A1
    申请号:DE102004005280
    申请日:2004-01-29
    公开日:2005-09-01
    发明作者:Antje Dr. Drews；Gerd Dr. Wunderlich
    申请人:ROTOP PHARMAKA GmbH；
    IPC主号:A61K51-04
    专利说明:
    [0001] DieErfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von mit dem radioaktivenIsotop Rhenium-188 (Re-188) markierten Partikeln, sowie einen Kitzur Durchführungdes Verfahrens. Derart radioaktiv beladene Partikel können inder Medizin, vorzugsweise im Bereich der Onkologie und Nuklearmedizin,zur Radiotherapie von Tumoren oder Metastasen von Tumoren eingesetztwerden.
    [0002] DieRadiotherapie von Tumoren oder deren Metastasen mit radioaktiv markiertenPartikeln ist bekannt. Dazu wird in der Regel in die zu dem TumorführendenGefäße ein Kathetereingelegt. Durch den Katheter werden daraufhin die radioaktiv markiertenPartikel lokal dem Tumorgewebe zugeführt. Die radioaktiv markiertenPartikel haben eine Größe, diegarantiert, dass sie bei einer ersten Passage des tumorinfiltrierendenBlutkapillarsystems in den Kapillaren des Tumors stecken bleiben.Die Methode erlaubt das Erreichen sehr hoher Radioaktivitätsdosenim Zieltumorgewebe bei gleichzeitiger Schonung des umgebenden Gewebesbzw. von anderen Organen im Patienten. Es werden wesentlich höhere Strahlendosenim Tumorgewebe erreicht, als zum Beispiel bei der systemischen intravenösen Applikationvon radioaktiv markierten Antikörpern,Peptiden und anderen niedermolekularen Verbindungen.
    [0003] Imletzten Jahrzehnt wurden vor allem die Radionuklide Y-90, Re-188und Ho-166 zur Markierung von entsprechenden Partikeln eingesetzt.Der Betastrahler Re-188 mit der relativ geringen Halbwertszeit von17 h eignet sich füreine Therapie mit hohen Radionukliddosen und mehrfacher Applikationam gleichen Patienten besonders gut.
    [0004] Markierungsverfahren,die bei verwandten chemischen Elementen, wie z. B. Technetium effektiv durchführbar sind,sind auf Grund des unterschiedlichen chemischen Verhaltens, insbesonderedurch das unterscheidliche Redoxpontial, von Rhenium auf Markierungenmit Re-188 nicht übertragbar.
    [0005] Bevorzugtein der Nuklearmedizin als Trägermaterialfür denRadionuklidtransport verwendete Partikel sind Humanserm Albumin-Mikrosphären einermittleren Größe von 20Mikrometern ([99mTc] HSA Mikrosphären B20,Rotop Pharmaka, Deutschland; Wunderlich G et al., Applied Radiationand Isotopes 52 (2000) S. 63-68). Diese Proteinpartikel sind imOrganismus abbaubar, so dass die Partikel die Kapillaren nur zeitweiseverschließenund mehrfach dem Patienten infundiert werden können. Verwendet man das für Technetiumentwickelte Markierungsverfahren zur Markierung mit Re-188 werdenaufgrund der Unterschiede im Redoxpotential nur Ausbeuten für die Markierungunter 5 % erreicht.
    [0006] Nachteiligist bei dem von Wunderlich et al. beschriebenen Verfahren, dassnach über90 Minuten Reaktionszeit nur 70 % bis maximal 90 % des Re-188 andie Partikel gebunden sind. Damit nicht umgesetztes Re-188 nichtzu einer unerwünschtenStrahlenbelastung im Organismus des Patienten führt, muss überschüssiges Re-188 durch mehrfachesWaschen entfernt werden. Diese Waschschritte erfordern einen direktenUmgang mit radioaktiven Flüssigkeitenund haben daher eine hohe Strahlenbelastung für das Personal zu Folge.
    [0007] InVeröffentlichungenvon Wang S. J. et al (Journal of Nuclear Medicine 1998, 39 (10):S. 1752-1757, Nuclear Medicine Communications 1998, 19: S. 427 – 433) sindebenfalls Verfahren zur Markierung von Re-188 markierten Mikrosphären bekannt.Diese Mikrosphärenbestehen aus einem Kunststoff-Harz. Nachteilig müssen bei diesen Verfahren dieMikrosphärennach der Beladung mit Re-188 ebenfalls durch Entfernen des Überstandesund Resuspension in Kochsalzlösunggewaschen werden. Bei diesen Verfahren sind zur Markierung von 20mg Mikrosphären200 mg Zinnsalz und ein stark saurer pH-Wert nötig. Die hohe Zinnmenge hatden Nachteil, dass der Patient zusätzlich pharmakologisch belastetwird. Durch den starksauren pH-Wert ist das Verfahren für Proteinpartikelnicht geeignet, da das Protein durch die verwendete starksaure 0.2N HCl hydrolysiert würde.
    [0008] GrillenbergerK. G. et al. beschreiben Re-188 markiertes Hydroxyapatit und Schwefelcolloid(Nuklearmedizin 1997, 36: S. 71 – 75). Die bei der Markierungerreichte Ausbeute ist allerdings unter 80 %.
    [0009] Esbesteht in der Nuklearmedizin ein Bedarf an einem Verfahren, welchesdie Markierung von Partikeln mit Re-188 für das klinische Personal vereinfacht.Der Umgang mit hohen Radioaktivitätsdosen von Rhenium-188 solltemöglichstkurz sein, um die Strahlenbelastung für das Personal in einem vertretbarenUmfang zu halten. Ein Verfahren, dass auf Waschschritte verzichtenkann, wäredaher erstrebenswert.
    [0010] Aufgabeder Erfindung ist es, ein vereinfachtes Verfahren zur Markierungvon Partikeln mit Rhenium-188, sowie ein Kit zur Durchführung desVerfahrens anzugeben. Insbesondere soll mit dem Verfahren und demKit die Strahlenbelastung des Personals und der Zeitaufwand beider Durchführungdes Verfahrens reduziert werden.
    [0011] Erfindungsgemäß wird dieAufgabe durch ein Verfahren zur Herstellung von Rhenium-188 (Re-188) markiertenPartikeln gelöst,bei dem die Partikel zunächstin einer sauren Lösungsuspendiert und erhitzt werden und nach einer gewissen Zeit desErhitzens der pH-Wert erhöhtwird.
    [0012] DieLösunghat dabei einen pH-Wert von pH 1 bis pH 3 und enthält: a) ein Zinn-II-Salz und b) ein Re-188-Perrhenatsalz.
    [0013] Nach30 bis 240 Minuten, vorzugsweise 45 bis 70 Minuten erhitzen wirdder pH-Wert erhöht.Vorzugsweise wird dabei ein pH-Wert größer pH 5, bevorzugt zwischenpH 6,5 bis pH 8,5 eingestellt.
    [0014] Erstaunlicherweiseerhöhtsich die Ausbeute der Markierung der Partikel mit Re-188 durch dieErhöhungdes pH-Werts am Ende des Erhitzens auf über 95 %. Durch die so erreichteeffektive Markierung der Partikel mit Re-188 ist eine weitere Aufarbeitungdes Endprodukts nicht mehr notwendig. Insbesondere kann auf Waschschritteverzichtet werden. Die nach Erhöhungdes pH-Werts erhaltene Suspension kann direkt zur Radiotherapieam Patienten eingesetzt werden.
    [0015] DieGesamtreaktionszeit verkürztsich deutlich gegenüberdem Stand der Technik. Durch die wegfallenden Waschschritte wirdneben der Zeitersparnis der Strahlenschutz für das Personal erheblich verbessert, daweniger Manipulationen notwendig sind, um ein injizierbares Produktzu erreichen.
    [0016] Mitdem Verfahren wird eine spezifische Radioaktivität (Beladung der Partikel) erreicht,die wesentlich überder Beladung liegt, die von Wunderlich et al. (2001) zuvor beschriebenwurde: 2500 MBq/mg gegenüber 500MBq/mg.
    [0017] DieErhöhungdes pH-Werts geschieht durch Zugabe einer Pufferlösung vorzugsweiseeine Acetat, Citrat oder Tatratlösung,besonders vorzugsweise einer Kalium-Natriumtartrat Lösung.
    [0018] DiePufferlösunghat nach Zugabe zu der erhitzten Lösung bevorzugt eine Endkonzentrationvon 15 mmol/l bis 50 mmol/l, besonders vorzugsweise 25 mmol/l.
    [0019] DasZinn-II-Salz ist vorzugsweise ein wasserlösliches Zinn-II-Salz, wie z.Bsp. SnCl2 × 2 H2Ooder SnF2, welches zu Beginn des Verfahrensin der Lösungin einer Konzentration von 10 mmol/l bis 50 mmol/l vor, besondersvorzugsweise 17 mmol/l vorliegt.
    [0020] Durchdas Verfahren wird das zunächstals Perrhenat (ReO4 –)in der Oxidationstufe + VII vorliegende Re-188 durch die reduktiveWirkung des Zinn-II-Salzes reduziert. Dadurch wird das Oxid desRe-188 in der Oxidationstufe +4 (ReO2 × H2O) zusammen mit dem sich bildenden schwerlöslichenZinnhydroxid auf den Mikrosphärenabgeschieden. Die so durch Coprecipation erstehende Schicht hateine Dicke von circa 1 μm.
    [0021] Durchdas erfindungsgemäße Verfahrenkann die Menge des zur Markierung nötigen Zinn-II-Salzes gegenüber dem Stand der Technik (Wanget al.) um Faktor 10 reduziert werden. Eine Menge von 10 mg bis 12mg Zinn(II)Salz pro 10 mg Mikrosphären hat sich erstaunlicherweiseals ausreichend füreine Beladung der Mikrosphärenerwiesen.
    [0022] DaZinn-II-Salze in wässrigerLösungbeim Erhitzen relativ instabil sind, wird der Lösung vorzugsweise ein das Zinn-II-Salzstabilisierender Komplexbildner beigesetzt. Ein solcher Komplexbildnerist vorzugsweise eine organische Carbonsäure, besonders bevorzugt 2,5-Dihydroxybenzoesäure (Gentisinsäure). Weiterebevorzugte Komplexbildner sind Essigsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Hydroxyisobuttersäure, Ascorbinsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, dieSalze der vorgenannten Säuren,oder Glucoheptonat. Der das Zinn-II-Salz stabilisierende Komplexbildnerhat in der Lösung vorzugsweiseeine Konzentration von 15 mmol/l bis 30 mmol/l, besonders vorzugsweise20 mmol/l.
    [0023] DasErhitzen der Lösungerfolgt vorzugsweise auf eine Temperatur unter dem Siedepunkt, vorzugsweisein einem Bereich von 80 °Cbis 100°C.
    [0024] Diezu markierenden Partikel sind vorzugsweise kugelförmig bzw.annäherndrund. Derartige Partikel, Mikrosphären, haben vorteilhaft einenDurchmesser, der klein genug ist, dass die Mikrosphären durchnormale Blutgefäße transportiertwerden, aber groß genug,dass sie in Kapillaren stecken bleiben. Vorzugsweise haben sie einenDurchmesser von 10 μmbis 100 μm,besonders vorzugsweise 15 μmbis 30 μm.
    [0025] DiePartikel bestehen vorzugsweise aus einem Material, das im menschlichenOrganismus metabolisiert und abgebaut wird, so dass diese Partikeldie Kapillaren bei der Applikation nur zeitweise verschließen. Vorteilhaftwird dadurch eine mehrmalige Applikation der Partikel möglich. Einbevorzugtes Beispiel fürderartige abbaubare Partikel sind Mikrosphären aus humanem Serumalbumin([99mTc] HSA Mikrosphären B20, Rotop Pharmaka, Radeberg,Deutschland). Die [99mTc] HSA Mikrosphären B20sind fürdie Anwendungen mit einer Markierung durch Technetium-99m bereitszugelassen.
    [0026] DiePartikel liegen bei der Markierung vorzugsweise in einer Konzentrationvon 2,5 Millionen Partikel pro Milliliter bzw. 0,5 bis 10 MillionenPartikel pro Milliliter vor.
    [0027] Derzur Markierung verwendete Betastrahler Rhenium-188 steht nach derAnschaffung eines entsprechenden Radionuklidgenerators (Oak RidgeNational Laboratory, TN, USA oder Schering AG, Deutschland) praktischunbegrenzt übermehrere Monate zur Verfügungund eignet sich besonders füreine Therapie mit hohen Radionukliddosen und mehreren Anwendungenam gleichen Patienten. In einem derartigen Generator wird das Re-188durch Aufgabe einer 0,9 % Kochsalzlösung in Form von Perrhenat(Oxdationstufe VII des Re-188) eluiert. Das so erhaltene Re-188-Generatoreluathat vorzugsweise eine Radioaktivität von 1000 MBq bis 60000 MBq.
    [0028] Einweiterer Gegenstand der Erfindung ist ein pharmazeutischer Kit zurHerstellung von Rhenium-188 markierten Partikeln. Dieser Kit enthält folgendeKomponenten: a) eine Menge eines wasserlöslichenZinn-II-Salzes in einem Behälter,sowie b) eine Substanz oder Lösungzur Erhöhungdes pH-Wertes.
    [0029] DieSubstanz zur Erhöhungdes pH-Wertes liegt in fester oder wässriger Lösung vor und ergibt bevorzugtin Lösungeinen pH-Wert größer pH 5,bevorzugt pH 6,5 bis pH 8,5.
    [0030] Bevorzugtsind die Komponenten auf unterschiedliche Behälter verteilt. Der Kit enthält in dieserAusführungsformmindestens je einen der drei Behälterpro Applikation am Patienten.
    [0031] Ineiner besonders vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung wird zurErhöhungdes pH-Wertes Acetat,Citrat oder Tatrat, bevorzugt Kalium-Natriumtartrat verwendet. ProApplikation am Patienten enthältder Kit vorzugsweise 0,1 mmol bis 0,2 mmol einer Substanz zur Erhöhung despH-Werts, besonders vorzugsweise 30 mg bis 50 mg Kalium-Natriumtartrat × 4 H2O.
    [0032] DasZinn-II-Salz ist vorzugsweise ein wasserlösliches Zinn-II-Salz, wie z.Bsp. Zinn(II)chlorid-Dihydrat oder SnF2.Pro Applikation am Patienten enthält der Kit vorzugsweise 0,02mmol bis 0,1 mmol des wasserlöslichenZinn-II-Salzes, besonders vorzugsweise 5 mg bis 20 mg Zinn(II)chlorid-Dihydrat.
    [0033] DaZinn-II-Salze in wässrigerLösungbeim Erhitzen relativ instabil sind, enthält der Kit bevorzugt als weitereKomponente einen das Zinn-II-Salz stabilisierenden Komplexbildner.Ein solcher Komplexbildner ist vorzugsweise eine organische Carbonsäure oderein Salz einer organischen Carbonsäure. Der Komplexbildner istbevorzugt in dem Behälter(a.) mit dem Zinn-II-Salz enthalten.
    [0034] Einbesonders bevorzugter Zinn-II-Salz stabilisierender Komplexbildnerist 2,5-Dihydroxybenzoesäure (Gentisinsäure). Weiterebevorzugte Komplexbildner sind Acetat, Citrat, Malonat, Gluconat,Malat, Lactat, Hydroxyisobutyrat, Pyrophosphat, Ascorbat, Kalium-Natriumtartratoder Glucoheptonat. Pro Applikation am Patienten enthält der Kitvorzugsweise 0,5 bis 2 Mol, besonders vorzugsweise 1 Mol, des Zinn-II-Salz- stabilisierendenKomplexbildners pro Mol Zinn-II-Salz. Dies entspricht einer Mengevon 5 mg bis 20 mg Gentisinsäure.
    [0035] Ineiner bevorzugten Ausführungsformenthältder Kit als weitere Komponente auch die zu markierenden Partikel.Diese Partikel sind vorzugsweise rund bzw. annähernd rund. Derartige Partikel,Mikrosphären, habenvorteilhaft einen Durchmesser, der klein genug ist, dass die Mikrosphären durchnormale Blutgefäße transportiertwerden, aber groß genug,dass sie in Kapillaren stecken bleiben. Vorzugsweise haben sie einen Durchmesservon 10 μmbis 50 μm,besonders vorzugsweise 10 μmbis 30 μm.
    [0036] Indem Kit sind bevorzugt 0,5 bis 10 Millionen, besonders bevorzugt1 bis 5 Millionen Partikel, vorteilhaft in einem zusätzlichenBehälter(c.) enthalten.
    [0037] DiePartikel bestehen vorzugsweise aus einem Material, das im menschlichenOrganismus metabolisiert und abgebaut wird, so dass diese Partikeldie Kapillaren bei der Anwendung nur zeitweise verschließen. Vorteilhaftwird dadurch eine mehrmalige Applikation der Partikel möglich. Einbevorzugtes Beispiel fürderartige abbaubare Partikel sind Mikrosphären aus humanem Serumalbumin([99mTc] HSA Mikrosphären B20 Rotop Pharmaka, Radeberg,Deutschland). Die [99mTc] HSA Mikrosphären B20sind fürdie Anwendungen mit einer Markierung mit Technetium-99m bereitszugelassen.
    [0038] DiePartikel sind in dem Kit bevorzugt in einer konzentrierten wässrigenoder alkoholischen Suspension enthalten. Um die Dispersionsfähigkeitder Partikel zu erhöhenwir dieser Suspension vorteilhaft ein nichtionisches Detergens zugesetzt.Bevorzugt werden nichtionische Detergentien vom Polyethylen-Typ,wie Polyoxyethylensorbitanmonooleat (Tween® 80)verwendet.
    [0039] Dasnichtionische Detergens ist bevorzugt in einer Menge von 0,15 mgbis 0,3 mg pro 1 mg Partikel in der Suspension enthalten.
    [0040] Anhandder nachfolgenden Ausführungsbeispielewird die Erfindung nähererläutert:
    [0041] DieMarkierung von Partikeln mit Re-188 wird anhand der Markierung vonHuman Serum Albumin (HSA) Mikrosphären wie folgt erläutert: 9,3mg 2,5-Dihydroxybenzoesäure(Gentisinsäure)werden in 2 ml Wasser z. Injektion gelöst, anschließend werden11,4 mg SnCl2·H2Ozugegeben und die Lösungwird in eine Kit-Flasche mit Human Serum Albumin (HSA) Mikrosphären (MSB20, Rotop Pharmaka, Radeberg, Deutschland) steril filtriert. DiePartikel in der Flasche werden aufgeschlämmt und in eine weitere Kit-FlascheMS B 20 und anschließendin eine dritte Kit-Flasche überführt. Inder dritten Flasche sind dann 1,5 Mio Partikel MS B 20 enthalten.Dazu wird 1 ml steril filtriertes Re-188 Perrhenat, gelöst in 0,9% NaCl, gegeben. Die Kit-Flasche mit den Partikeln wird in einenHeizblock gestellt und dieser wird 55 Minuten bei 95 °C geschüttelt. Danachwerden 0,6 ml steril filtrierte KNa-Tartrat-Lösung (42 mg/ml) zugegeben unddie Heizung wird abgeschaltet. Nach 5 Minuten weiterem Schütteln ist dasPräparatinjektionsbereit.
    [0042] DieMarkierungsausbeute (radiochemische Reinheit) der so markiertenPartikel beträgt ≥ 95 %.
    [0043] Einbevorzugtes Kit zur Markierung von Partikeln (hier Human Serum Albumin(HSA) Mikrosphären) mitRe-188 bestehend aus drei Flaschen mit folgenden Inhaltstoffen:
    [0044] Mitdem Kit gemäß Ausführungsbeispiel2 werden die Partikeln (hier Human Serum Albumin (HSA) Mikrosphären) nachfolgender Markierungsvorschrift markiert: Die Bestandteileder Kitflasche 1 (2,5 Dihydroxybenzoesäure (Gentisinsäure) undZinn(II)chlorid-Dihydrat) werden mit 2 ml sterilen, pyrogenfreienWasser fürInjektionszwecke gelöstund in Kitflasche 2 zu den HSA Mikrosphären A20 zugegeben. Nach Zugabeder Lösungist zum Druckausgleich das gleiche Volumen an Stickstoff mit derSpritze den Fläschchen1 und 2 zu entnehmen. Durch leichtes Schütteln unter Benetzung des Gummilyostopfenswerden die HSA Mikrosphärensuspendiert.
    [0045] [188Re]Natriumperrhenat in steriler, isotoner,pyrogenfreier Natriumchloridlösung(188Re-Generatoreluat,Volumen: 1 ml) wird in das Fläschchen2 überführt, welchessich in der Bleiabschirmung befindet. Nach Zugabe des 188Re-Generatoreluatesist zum Druckausgleich das gleiche Volumen an Stickstoff aus demFläschchen2 zu entnehmen.
    [0046] ZurReaktion wird das Fläschchen2 in einem Heizschüttler55 Minuten bei 95°Cgeschüttelt.Das Fläschchen2 wird aus dem Schüttlerentnommen und es werden 0,6 ml aus Fläschchen 3 (K/Na-Tartrat-Lösung) inFläschchen2 überführt. NachZugabe der Lösungist zum Druckausgleich das gleiche Volumen an Stickstoff aus demFläschchen2 zu entnehmen. Durch leichtes Schütteln unter Benetzung des Gummilyostopfenswerden die [188Re] HSA Mikrosphären suspendiert.
    [0047] DasPräparatin Fläschchenreagiert weitere 5 min bei Raumtemperatur unter Verwendung eines Schüttelgerätes, wonachdas Präparatinjektionsfertig ist. Die Suspension der markierten [188Re]HSA MikrosphärenB20 kann je nach gewünschterKonzentration mit Natriumchloridlösung zur Injektion verdünnt werden. Die[188Re] HSA Mikrosphärensuspension ist bis 2 h nachder Markierung verwendbar.
    [0048] DasKit gemäß Ausführungsbeispiel2 wird wie folgt hergestellt: Für eine Charge von 150 FlaschenNr. 1 werden 1,395 g Gentisinsäureund 1,710 g Zinn(II)chlorid-Dihydrat in 150 ml Wasser für Injektionszweckegelöst.Die Lösungwird auf 150 Flaschen verteilt und lyophilisiert.
    [0049] Für eine Chargevon 200 Flaschen Nr. 2 werden 2,0 g HSA Mikrosphären A20 (Rotop Pharmaka GmbH,Deutschland) und 0,48 g Tween® 80 in einer Lösung aus: – 360ml Aceton – 40ml Natronlauge (0,1 mol/l) – 40ml Salzsäure(0,1 mol/l) – 240ml Ethanol abs. suspendiert. Der Suspension wird einegeringe Menge des Farbstoffes Bengalrosa zugesetzt. Die Suspension wirdim Vakuum auf 400 ml konzentriert und auf die 200 Flaschen verteilt.Anschließendwird durch Vakuumtrocknen das Aceton und der Ethanol entfernt.
    [0050] Für eine Chargevon 150 Flaschen Nr. 3 werden 6,3 g KaliumNatriumtartrat in 150ml Wasser fürInjektionszwecke gelöst.Die Lösungwird auf 150 Flaschen verteilt.
    权利要求:
    Claims (13)
    [1] Verfahren zur Herstellung von Rhenium-188 beladenenPartikeln bei dem Partikel in einer Lösung suspendiert und erhitztwerden, wobei die Lösungzunächsteinen pH-Wert von pH 1 bis pH 3 aufweist und enthält: a.)ein Zinn-II-Salz, b.) ein Re-188 Perrhenatsalz, dadurchgekennzeichnet dass nach 30 Minuten bis 240 Minuten Erhitzender pH-Wert erhöht wird.
    [2] Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnetdass nach 45 Minuten bis 70 Minuten Erhitzen der pH-Wert auf einenpH-Wert von pH 5 bis pH 8,5 eingestellt wird.
    [3] Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnetdass zu Erhöhungdes pH-Werts eine Lösungaus Citrat, Acetat oder Tartrat, vorzugsweise Kaliumnatriumtartrat,verwendet wird.
    [4] Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnetdass die Lösungein das Zinn-II-Salz stabilisierenden Komplexbildner, vorzugsweiseeine organische Carbonsäureenthält.
    [5] Verfahren nach Ansprüch 4, dadurch gekennzeichnetdass als Zinn-II-Salz stabilisierender Komplexbildner 2,5-Dihydroxybenzoesäure verwendetwird.
    [6] Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnetdass die Partikel einen Durchmesser von 10 μm bis 30 μm haben.
    [7] Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnetdass die Partikel aus Humanem Serum Albumin bestehen.
    [8] Pharmazeutischer Kit zur Herstellung von Rhenium-188-markiertenPartikeln enthaltend: a.) eine Menge eines wasserlöslichenZinn-II-Salzes, b.) eine Menge einer Substanz zur Erhöhung despH-Werts, die in fester Form oder in wässriger Lösung vorliegt und in Lösung einenpH-Wert von pH 5 bis pH 8,5 ergibt.
    [9] Pharmazeutischer Kit nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnetdass als Substanz zur Erhöhungdes pH-Werts Citrat, Acetat oder Tartrat, vorzugsweise Kaliumnatriumtartrat,verwendet wird.
    [10] Pharmazeutischer Kit nach einem der Ansprüche 8 bis9, dadurch gekennzeichnet dass als Zinn-II-Salz stabilisierenderKomplexbildner 2,5-Dihydroxybenzoesäure verwendet wird.
    [11] Pharmazeutischer Kit nach einem der Ansprüche 1 bis11, dadurch gekennzeichnet dass der Kit als weitere Komponente diemit Rhenium-188 zu markierenden Partikel enthält.
    [12] Pharmazeutischer Kit nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnetdass die Partikel einen Durchmesser von 10 μm bis 30 μm haben.
    [13] Pharmazeutischer Kit nach Anspruch 12 oder 13, dadurchgekennzeichnet dass die Partikel aus Humanem Serum Albumin bestehen.
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    2005-09-01| OP8| Request for examination as to paragraph 44 patent law|
    2007-08-16| 8364| No opposition during term of opposition|
    2008-11-20| 8339| Ceased/non-payment of the annual fee|
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    DE102004005280A|DE102004005280B4|2004-01-29|2004-01-29|Verfahren und pharmazeutischer Kit zur Herstellung von Rhenium-188 markierten Mikrosphären|DE102004005280A| DE102004005280B4|2004-01-29|2004-01-29|Verfahren und pharmazeutischer Kit zur Herstellung von Rhenium-188 markierten Mikrosphären|
    EP05714909A| EP1713516B1|2004-01-29|2005-01-27|Verfahren und kit zur herstellung von rhenium-188 markierten partikeln|
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    CN2005800037306A| CN1913926B|2004-01-29|2005-01-27|制备铼-188标记颗粒的方法和试剂盒|
    PCT/DE2005/000140| WO2005072781A2|2004-01-29|2005-01-27|Verfahren und kit zur herstellung von rhenium-188 markierten partikeln|
    JP2006549867A| JP2007523062A|2004-01-29|2005-01-27|レニウム−１８８で標識した粒子の製造方法及びキット|
    CA2553235A| CA2553235C|2004-01-29|2005-01-27|Method and kit for the production of particles labelled with rhenium-188|
    US10/597,092| US20080219923A1|2004-01-29|2005-01-27|Method and Kit for the Production of Particles Labelled with Rhenium-188|
    DE502005001311T| DE502005001311D1|2004-01-29|2005-01-27|Verfahren und kit zur herstellung von rhenium-188 markierten partikeln|
    AT05714909T| AT370750T|2004-01-29|2005-01-27|Verfahren und kit zur herstellung von rhenium-188 markierten partikeln|
    AU2005209037A| AU2005209037B2|2004-01-29|2005-01-27|Method and kit for the production of particles labelled with Rhenium-188|
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